Zastosowanie ergotioneiny w kosmetologii

Spis treści

Mgr Wiktoria Buczek

Wstęp

Ergotioneina (EGT) to hydrofilny, zawierający siarkę aminokwas, pochodna histydyny, pobierana z gleby i gromadzona w tkankach grzybów. Głównym źródłem EGT w diecie są grzyby jadalne. Innymi źródłami z wysoką zawartością EGT są: produkty mięsne, ziarna, produkty roślinne – fasola, czosnek, brokuły. Substancja jest przez człowieka pozyskiwana z pożywienia i występuje naturalnie w organizmie człowieka, organizm nie jest w stanie jej samodzielnie syntezować. Ergotioneina znalazła zastosowanie jako suplement diety oraz składnik preparatów kosmetycznych. Wskazuje się na jej działanie antyoksydacyjne, przeciwzapalne i immunomodulujące, wspomagające działanie skórnej bariery hydrolipidowej, ochronne względem negatywnych skutków działania promieniowania ultrafioletowego oraz hamujące aktywność tyrozynazy – enzymu biorącego udział w procesie powstawania przebarwień. Ma niezwykle duży potencjał i bardzo możliwe, że w niedalekiej przyszłości będzie częściej wykorzystywana w kosmetologii [1, 3, 6, 8].

Obecność ergotioneiny w skórze, jej transport i mechanizmy działania

EGT jest związkiem hydrofilowym. Transport i gromadzenie się w skórze substancji jest możliwe dzięki transporterowi OCTN-1 (Organic Cation Transporter Novel-1), który umożliwia jej dystrybucje, wchłanianie i wydalanie z komórek. Transporter OCTN-1 znajduje się w różnych tkankach i narządach. W porównaniu ze skórą właściwą, ekspresja OCTN-1 jest większa w naskórku, a dokładniej w komórkach znajdujących się w warstwie kolczystej i ziarnistej. EGT pochodząca z pożywienia może być skutecznie wchłaniana i transportowana przez transporter OCTN-1 w przewodzie pokarmowym i dystrybuowana z krwią do komórek i tkanek. Jej poziom jest wyższy w tkankach i narządach, które są podatne na stres oksydacyjny i stan zapalny. Zaobserwowano korelację między poziomem EGT a wiekiem, poziom substancji maleje wraz z procesem starzenia się organizm. Ergotioneina jest obecna w mitochondriach komórki, gdzie usuwa nadmiar wolnych rodników, ochrania DNA i białka oraz wpływa na metabolizm komórkowy. Ergotioneina jest hydrofilowa, dlatego obecność receptora OCTN-1 warunkuje obecność ergotioneiny w komórce, jest on niezbędny do transportu ergotioneiny przez błonę komórkową. Bez obecności OCTN-1, EGT ze względu na hydrofilowość nie byłaby w stanie przedostać się przez błonę komórkową. Przez swoją hydrofilowość, ergotioneina nie będzie w stanie przenikać przez naskórek w dostatecznym stopniu, dlatego stosując substancję w kosmetykach, należałoby posłużyć się na przykład technologią liposomów [1, 3, 6].

Działanie antyoksydacyjne

Odpowiednia antyoksydacyjna ochrona organizmu polega na synergii działania różnych przeciwutleniaczy. Niektóre z nich skupiają się na ochronie białek, inne lipidów. Wśród przeciwutleniaczy, które uczestniczą w mechanizmach obronnych mających działanie antyoksydacyjne możemy wyróżnić takie substancje jak witamina C, witamina E, glutation, koenzym Q10 i kwas alfa-liponowy (ALA). Ergotioneina prawdopodobnie jest kolejnym elementem niezbędnym w procesach antyoksydacyjnych i działa wspólnie z innymi substancjami o podobnym działaniu. Wykazano, że EGT wykazuje właściwości antyoksydacyjne już przy niskich stężeniach. Działa poprzez kilka mechanizmów. Jako pierwszy mechanizm działania antyoksydacyjnego można wymienić zdolność ergotioneiny do zapobiegania powstawaniu wolnych rodników i reaktywnych form tlenu. Wykazuje większą od wielu innych związków tiolowych zdolność do inaktywacji singletowego tlenu. Drugim mechanizmem jest jej współpraca z innymi naturalnymi układami obronnymi organizmu, na przykład aktywacja antyoksydacyjnego szlaku z udziałem kinaz MAPK i regulacja poziomów peroksydaz i enzymów przeciwutleniających takich jak dysmutaza ponadtlenkowa. Ergotioneina aktywuje czynnik transkrypcyjny Nrf2, który bierze udział w ochronie antyoksydacyjnej komórek, a co za tym idzie hamuje procesy starzenia się skóry warunkowane stresem oksydacyjnym. Ostatnim z mechanizmów jest ograniczanie aktywności jonów metali i zapobieganie ich udziałowi w powstawaniu reaktywnych form tlenu. Jej mechanizm działania nie jest jeszcze w pełni jasny, ale wiadomo, że może poprawiać stabilność innych substancji przeciwutleniających (przykładowo kwasu ferulowego) i działać z nimi synergistycznie. Ergotioneina jest powiązana z aktywnością glutationu (GSH) i nikotynamidu, zwiększa ona zdolność eliminacji wolnych rodników przez wymienione substancje, ponadto stymuluje produkcję glutationu zredukowanego. Badania wskazują na lepszą aktywność antyoksydacyjną ergotioneiny (EGT) niż koenzymu Q10. Jest to związane z jej większą skutecznością do bezpośredniego wychwytywania wolnych rodników i ochrony komórek przed szkodliwymi reaktywnymi formami tlenu indukowanymi w dużej mierze przez działanie promieniowania UV [1-3, 7-11].

Działanie przeciwzapalne i immunomodulujące

Zapalenie jest odczynem obronnym, mającym na celu lokalizację, rozpoznanie i eliminację przyczyny. Podczas stanu zapalnego, w skórze aktywowane są m.in. makrofagi, reaktywne formy tlenu, czynniki prozapalne, neutrofile, metaloproteinazy (MMP) oraz układ dopełniacza. Stres oksydacyjny, nieodpowiednia dieta, stres psychologiczny, zanieczyszczenia powietrza – są to niektóre z przyczyn, które mogą prowadzić do powstania przewlekłego stanu zapalnego w skórze i aktywacji szlaków zapalnych oraz czynników prozapalnych takich jak IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α. Ergotioneina reguluje aktywność TNF-α, NF-κB i IL-6, dodatkowo wpływa na metaloproteinazy (MMP), NOXs i inne enzymy biorące udział w reakcjach zapalnych [1].

Ochrona bariery hydrolipidowej skóry

Bariera hydrolipidowa jest mieszaniną wody i lipidów, która pokrywa powierzchnię naskórka. Do jej funkcji zaliczamy między innymi regulację poziomu nawilżenia i zapobieganie nadmiernej transepidermalnej utracie wody (TEWL) poprzez tworzenie bariery okluzyjnej na powierzchni naskórka. Bariera skórna stanowi ochronę przed bodźcami fizycznymi, chemicznymi, biologicznymi a także mechanicznymi. Ergotioneina wspomaga gojenie się ran oraz chroni przed degradacją kwasu hialuronowego. Kolejną z właściwości EGT jest zdolność regulowania genu RUNX1, który reguluje procesy proliferacji i różnicowania komórek oraz ma wpływ na procesy regeneracyjne. Ergotioneina dodatkowo hamuje IL-33, czyli cytokinę, której nadmierną aktywność obserwuje się na przykład w atopowym zapaleniu skóry. Wskazuje to na potencjał ergotioneiny w naprawie i odbudowie funkcji bariery skórnej oraz zastosowanie jej w przypadku skór atopowych [1, 4, 12].

Ochrona przed negatywnym wpływem promieniowania UV

Ekspozycja na promieniowanie UV to główna bezpośrednia, jak i pośrednia przyczyna uszkodzeń skóry i starzenia. Promieniowanie UVA dociera do skóry właściwej i powoduje uszkodzenia prowadzące do powstawania zmarszczek, fotostarzenia się skóry a nawet kancerogenezy, czyli zmian prowadzących do nowotworzenia. UV powoduje powstawanie w skórze reaktywnych form tlenu, które wpływają na indukucję stanu zapalnego. Ergotioneina to część antyoksydacyjnego systemu organizmu, dodatkowo absorbuje i chroni skórę przed promieniowaniem UV. Okazuje się, że ergotioneina jest skutecznym inhibitorem powstawania zaawansowanych końcowych produktów glikacji (AGEs), które odpowiadają za zwiększenie produkcji reaktywnych form tlenu i aktywację prozapalnych cytokin IL-1, IL-8, NF-κB i TNF-α, które negatywnie wpływają na białka macierzy zewnątrzkomórkowej. Receptory dla AGEs, czyli receptory RAGE, wykazują zwiększoną ekspresję w obszarach narażonych na promieniowanie UV i znajdują się w wielu komórkach, dlatego AGEs zaburzają funkcjonowanie keratynocytów, zakłócają proces syntezy lipidów skórnych, upośledzają czynność melanocytów i zwiększają aktywność enzymatyczną tyrozynazy. AGEs mają negatywny wpływ na fibroblasty, komórki śródbłonka naczyniowego i układu immunologicznego. Ergotioneina działając antyoksydacyjnie chroni przed stresem oksydacyjnym i pośrednio redukuje negatywne skutki działania procesu glikacji, którego elementem są AGEs. Reaktywne formy tlenu odpowiadają za aktywacje szlaków sygnalizacyjnych zależnych od MAP, które prowadzą do aktywacji czynnika prozapalnego NF-κB i AP-1. AP-1 stymuluje transkrypcję MMP w fibroblastach i keratynocytach, dodatkowo hamuje wytwarzanie prokolagenu typu 1 w komórkach fibroblastów, który odgrywa kluczową rolę w produkcji kolagenu, będącego głównym składnikiem strukturalnym skóry, odgrywającym rolę w utrzymywaniu jej wytrzymałości, jędrności i elastyczności. Charakterystyczna dla fotostarzenia i stresu oksydacyjnego jest również nadmierna aktywność metaloproteinaz (MMP), które degradują elementy macierzy zewnątrzkomórkowej, ergotioneina jako przeciwutleniacz ogranicza ekspresję MMP. Metaloproteinazy odpowiedzialne są za rozkład i modyfikację różnych składników macierzy pozakomórkowej, w tym kolagenu, elastyny i innych białek. Do najważniejszych z metaloproteinaz możemy zaliczyć: MMP-1, MMP-3, MMP-9. MMP-1 (kolagenaza) rozkłada kolagen typu I i III, jej nadmierna aktywność może powodować degradację kolagenu i uszkodzenia jego struktur. MMP-3 (stromelizyna) wiąże się z produkcją cytokin i aktywacją procesów zapalnych w skórze. MMP-9 (żelatynaza B) to enzym rozkładający kolagen typu IV obecny w błonie podstawnej skóry, jego aktywność jest ściśle powiązana z procesami zapalnymi, uszkodzeniami tkanek, odgrywa również rolę w migracji komórek i angiogenezie. NF-κB stymuluje transkrypcje cytokin zapalnych, co zwiększa poziomy wolnych rodników tlenowych. Na podstawie mechanizmów działania ergotioneiny i rozmieszczenia OCTN-1, możemy domniemać, że jest to substancja, która zapobiega uszkodzeniom DNA mitochondrialnego (mtDNA) na skutek negatywnego działania promieniowania UV. Najczęściej występującą mutacją w mtDNA powstającą na skutek działania promieniowania UVA jest „powszechna delecja”, którą obserwuje się praktycznie tylko w rejonach skóry narażonej na większe dawki promieniowania. W badaniach wykazano, że EGT chroni mtDNA przed indukcją wspomnianej powszechnej delecji, mającej związek z procesami fotostarzenia. Aktywacja przez EGT szlaku sygnałowego Nrf2 zwiększa indukcję enzymów antyoksydacyjnych, tzw. enzymów II fazy - S-transferazy glutationowe, reduktaza NADPH, UDP-glukuronylotransferaza, hydrolaza epoksydowa, syntetaza y-glutamylocysteinowa i oksygenaza hemowa-1. Wymienione enzymy biorą udział w ochronie komórek poprzez między innymi rozkład reaktywnych form tlenu i stabilizacje potencjału oksyredukcyjnego komórki [1, 3, 5, 7, 9, 10, 13, 14].

Inhibitor tyrozynazy

Melanina pełni w skórze funkcje ochronną przed promieniowaniem, wykazuje zdolność pochłaniania promieniowani UVA i UVB oraz działa przeciwwolnorodnikowo. Powstawanie przebarwień jest powodem zwiększonej produkcji melaniny i wzrostu aktywności produkujących ją melanocytów i/lub zwiększeniem liczby melanocytów, ponadto znaczące mogą być także: nasilone przekazywanie melanosomów do keratynocytów, zwiększona produkcja melanosomów przez melanocyty oraz spadek degradacji melaniny przez makrofagi. Ergotioneina jako związek tiolowy jest ważnym inhibitorem melanogenezy, hamuje aktywność tyrozynazy, ponieważ ma zdolności chelatacji miedzi, która jest składnikiem tyrozynazy. Zaobserwowano, że ergotioneina nie zmniejsza ilości enzymu tyrozynazy, ale powoduje hamowanie jej aktywności. Przeprowadzone badania pokazały, że aktywność ergotioneiny jest lepsza niż w przypadku substancji takich jak kwas kojowy i arbutyna [1].

Wnioski i perspektywy na szersze wykorzystanie ergotioneiny w kosmetologii

Ergotioneina jest substancją o dużym potencjale zastosowania w kosmetologii, zarówno w produktach pielęgnacyjnych, ale również jako składnik kosmetyków wykorzystywanych podczas procedur zabiegowych w gabinecie kosmetologa. Wykazuje szerokie spektrum działania, jest składnikiem, który z powodzeniem mógłby być zastosowany w terapiach healthy-aging, mających na celu odżywienie i wspomagających walkę z wolnymi rodnikami. Działa antyoksydacyjne, przeciwdziała procesom starzenia się skóry, również tych spowodowanych negatywnym wpływem promieniowania ultrafioletowego. Wykazuje właściwości przeciwzapalne, immunomodulujące i wspomaga funkcjonowanie bariery hydrolipidowej skóry. Hamuje aktywność tyrozynazy, więc będzie przydatnym składnikiem, wpływającym na proces melanogenezy. Reguluje wiele szlaków sygnałowych, które mają wpływ na m.in. reakcje immunologiczne. W literaturze rzadko wspomina się o zastosowaniu EGT na skórę, aktualnie brakuje badań naukowych dotyczących zastosowania substancji na skórę. Większość dostępnych badań jest opartych na doświadczeniach na zwierzętach lub eksperymentach na komórkach in vitro. Pod znakiem zapytania pozostaje również kwestia formulacji kosmetyku, ergotioneina jako substancja hydrofilowa może mieć trudność z przenikaniem przez naskórek, dlatego należałoby się zastanowić nad rozwiązaniami, które umożliwią jej lepszy transport, przykładowo zamknięcie substancji w liposomach. Ergotioneina jest obiecującym składnikiem, który być może niedługo zacznie być częściej wykorzystywany w kosmetologii.

Piśmiennictwo

Liu, H.-M., Tang, W., Wang, X.-Y., et al. Safe and Effective Antioxidant: The Biological Mechanism and Potential Pathways of Ergothioneine in the Skin. Molecules 2023, 28, 1648.
Narainsamy, K., Farci, S., Braun, E., Junot, et al. Oxidative-stress detoxification and signalling in cyanobacteria: the crucial glutathione synthesis pathway supports the production of ergothioneine and ophthalmate. Molecular Microbiology, 2016 100: 1.
Apparoo Y, Phan CW, Kuppusamy UR, Sabaratnam V. Ergothioneine and its prospects as an anti-ageing compound. Exp Gerontol. 2022;170.
Buszka, A. Molekularny mechanizm glikacji. Szkodliwe oddziaływania zaawansowanych produktów końcowych glikacji (AGEs) na skórę. Aesthetic Cosmetology and Medicine, 2023, 1(12), 23-27.
Valachova K, Svik K, Biro C, et al. Impact of Ergothioneine, Hercynine, and Histidine on Oxidative Degradation of Hyaluronan and Wound Healing. Polymers (Basel). 2020;13(1):95.
Gründemann D. The ergothioneine transporter controls and indicates ergothioneine activity-a review. Prev Med. 2012;54 Suppl:71-74
Bazela, K.; Solyga-Zurek, A.; Debowska, R.; et al. l-Ergothioneine Protects Skin Cells against UV-Induced Damage—A Preliminary Study. Cosmetics 2014, 1, 51-60
Fu TT, Shen L. Ergothioneine as a Natural Antioxidant Against Oxidative Stress-Related Diseases. Front Pharmacol. 2022;13:850813.
Hseu YC, Vudhya Gowrisankar Y, Chen XZ, et al. The Antiaging Activity of Ergothioneine in UVA-Irradiated Human Dermal Fibroblasts via the Inhibition of the AP-1 Pathway and the Activation of Nrf2-Mediated Antioxidant Genes. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:2576823.
You-Cheng H., Yugandhar V. G., Xuan-Zao C., et al. The Antiaging Activity of Ergothioneine in UVA-Irradiated Human Dermal Fibroblasts via the Inhibition of the AP-1 Pathway and the Activation of Nrf2-Mediated Antioxidant Genes", Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2020, Article ID 2576823, 13 pages, 2020.
Florczyk U., Łoboda A., Stachurska A., et al. Rola czynnika transkrypcyjnego Nrf2 w odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny, Postępy Biochemii 56 (2), 2010, 147-155.
M. Błaszczyk, „Skóra w ujęciu histologicznym,” A. Kołodziejczak (red.), Kosmetologia Tom 1, 51-103, PZWL, Warszawa, 2021
Krzyżostan M., Mitochondrialne starzenie się skóry. Czy można je zatrzymać? Cosmetics reporter I-VI, 2019, 99-101.
Krishnaswamy VR, Mintz D, Sagi I. Matrix metalloproteinases: The sculptors of chronic cutaneous wounds. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2017;1864(11 Pt B):2220-2227
Nowicki RJ, Trzeciak M, Rudnicka L, et al. Biological drugs in the treatment of atopic dermatitis – recommendations of the Polish Dermatological Society, the Polish Society of Allergology, the Polish Pediatric Society and the Polish Society of Family Medicine. Alergologia Polska - Polish Journal of Allergology. 2020;7(4):171-179.